非小细胞肺癌的辅助治疗:近期进展和未来展望
2016-05-27

非小细胞肺癌(NSCLC)在所有肺癌中占比80-85%,手术是早期NSCLC患者(IA-IIIA期)首选的治愈性手段。然而目前所有肺癌的手术比例只有20-25%。即使手术完全切除,哪怕是肿瘤体积小、淋巴结阴性的患者其复发率仍然很高,五年生存率仅65-70%。因此,常使用辅助治疗以降低复发风险和延长生存期(OS)。术后放疗(PORT)常用于淋巴结N2期或者手术切缘阳性患者,可延长OS。辅助化疗也被认为是高危IB期(肿瘤体积>4 cm)、II-III期患者的标准治疗,基于四项临床试验和Meta分析的阳性结果(Table 1)。


下载1.png


但是从这四项研究的长期随访结果来看,有两项研究(CALGB 9633和IALT)并没有随着时间的延长而保持住OS获益的优势。其中可能的原因有:(1)CALGB 9633研究入组的患者均为IB期,且使用的是卡铂,其他研究均为顺铂。(2)IALT研究方案不同于与其他研究(顺铂/长春瑞滨),为顺铂/长春花碱或依托泊苷,毒性更大。所以化疗方案的选择不同,后期毒性和治疗结局也不同。顺铂/长春花碱的3-4级毒性的发生率也超过80%。因此,迫切需要疗效更好、毒性更低的新的辅助治疗方法。


参照铂类联合多西他赛、或培美曲塞、或吉西他滨在晚期NSCLC患者中的疗效,这些方案现在也被指南推荐用于辅助治疗,且耐受性似乎更好。靶向治疗和免疫治疗在晚期NSCLC患者中因疗效显著和毒性更低而已被用于一线治疗,至于能否提前至用于早期NSCLC患者尚无定论,相关研究进展见如下总结(Table 2)。


1抗血管生成抑制剂


ECOG 1505研究比较了贝伐单抗联合化疗对比单纯化疗在早期患者辅助治疗的效果。入组患者为手术切除后的IB(肿瘤体积>4 cm)至IIIA期NSCLC患者(n=1501),其中28%为鳞癌。化疗方案为顺铂联合吉西他滨(18.9%)、或多西他赛(22.9%)、或长春瑞滨(25%)、或培美曲塞(33.2%),两组间均衡。贝伐单抗维持治疗一年,期间不允许PORT。结果显示在标准化疗方案中加入贝伐单抗不能提高OS(HR 0.99, 95%CI 0.81–1.21)。后续的亚组分析和生物标志物的研究仍在进行中,可能会提供一些有价值的信息。


另一个抗血管生成抑制剂恩度,在中国IB-IIIA期NSCLC患者中比较了顺铂/长春瑞滨的辅助化疗中加或不加恩度的效果,该三期临床试验也是阴性的结果。因此,抗血管生成抑制剂在早期NSCLC患者中的辅助治疗中可没有效果。


2EGFR-TKIs


1. 未经选择的NSCLC患者


EGFR-TKIs用于早期患者辅助治疗的研究开始较早。BR19研究最早在未经选择的手术切除后的IB-IIIA期NSCLC患者中比较了吉非替尼对比安慰剂的效果。允许同时辅助化疗或PORT,接受的患者比例分别为17%、5%。后因吉非替尼在晚期NSCLC患者的试验ISEL失败而导致本试验也提前终止。最终入组患者503例,53%为IB期。平均接受吉非替尼治疗的时间4.8个月。随访4.7年的OS没有达到统计学差异水平(HR 1.24, 95% CI 0.90–1.71, P=0.18),在EGFR突变(n=15)的亚组中也无差异(HR 3.16, 95% CI 0.61–16.45, P=0.15)。试验提前关闭、治疗维持时间短、未对EGFR突变患者进行选择可能是该试验失败的主要原因。


后续研究提示EGFR过表达能够预测TKIs治疗反应。RADIANT研究基于此发现,在手术切除后的IB-IIIA患者挑选出EGFR过表达者,比较厄洛替尼辅助治疗对照安慰剂能否提高无疾病生存期(DFS)。共入组973例患者按照2:1随机分为厄洛替尼组和观察组。分期(IB期50%)、辅助化疗(51%)、EGFR突变(17%)等基线资料在两组间分布均衡。随访4年后,DFS未达到预设目标(HR 0.9, 95% CI 0.74–1.10),OS也无统计学差异(HR 1.13, 95% CI 0.88–1.45)。


研究进一步显示EGFR敏感突变(19外显子缺失和L858R)比EGFR过表达更能预测TKIs的治疗反应。RADIANT研究对161例EGFR敏感突变患者的分析显示,厄洛替尼的DFS更长(46 VS. 28月,HR 0.61, 95%CI 0.38–0.98),但OS无差异(HR 1.09, 95% CI 0.55–2.16)。因为该分析仅为事后分析,两组间的EGFR突变、分期、既往治疗等情况都不均衡。所以尚不能得出明确结论。


下载2.png


2. 携带EGFR敏感突变的NSCLC患者


D’Angelo等回顾性研究了286例EGFR突变的I-IIIA期NSCLC患者,在术后标准辅助治疗之后,29%接受了中位18.6个月的吉非替尼或厄洛替尼治疗,校正分期、年龄等协变量之后,与单纯标准辅助治疗相比,TKIs显示有更长的DFS (HR 0.43, 95% CI 0.26–0.72, P<0.001) 。另一项中国的单中心回顾性研究纳入了132例EGFR突变的I-IIIA期NSCLC患者,术后有31例患者接受了TKIs辅助治疗(吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼),其DFS长于未接受TKIs治疗的患者(P=0.033)。此外,在II-IIIA期的EGFR突变患者中,接受TKIs单药辅助治疗(n=19)比接受标准化疗和放疗(n=41)的DFS更长(P=0.047)。


SELECT研究是多中心的单臂II期研究,评估IA-IIIA患者标准辅助治疗后继续2年厄洛替尼治疗的效果,与历史匹配的数据做对比。100例患者中有40%的患者减量,69%的患者完成了至少22个月的治疗。2年的DFS率89%,而历史数据为76%。中位DFS尚未到达。29%的患者在停药后中位时间8.5个月复发。


中国一项前瞻性临床试验评估了埃克替尼用于辅助治疗的效果,在39例EGFR突变的IB(高危)-IIIA期NSCLC患者中,手术加四个疗程的含铂方案化疗后加或不加埃克替尼,在4-8个月的埃克替尼治疗后,2年DFS率与空白对照组接近有统计学差异(91% vs. 67%, P=0.066),在IIIA期亚组则有差异(86% vs. 20%, P=0.027)。


另一项前瞻性研究评估了EGFR突变IIIA-N2期NSCLC患者在术后卡铂/培美曲塞化疗后,继续6个月的吉非替尼可提高2年DFS率 (HR 0.37, 95% CI 0.16–0.85, P=0.014)。


纵观以上研究,均没有报道在辅助治疗中加入TKIs有OS获益。那么,TKIs在辅助治疗中到底能扮演何种角色?标准治疗后维持TKIs治疗多久合适?TKIs有无可能代替化疗?相关的多项大型三期临床研究(ALCHEMIST、ADJUNVANT、IMPACT)正在进行中。


3利用生物标志物指导辅助治疗


研究发现BRCA1和ERCC1的过表达与铂耐药相关,RRM1和TS过表达分别与吉西他滨、培美曲塞耐药相关。另一方面,BRCA1可能增加对紫杉类的敏感性。这些标志物可能有助于优化辅助化疗方案的选择。


在SCAT研究中,500例淋巴结阳性的II-IIIA期NSCLC患者在术后根据BRCA1表达水平按照3:1分两组,实验组:(BRCA1低表达:顺铂/吉西他滨,中表达:顺铂/多西他赛,高表达:多西他赛),对照组:顺铂/多西他赛。尚未观察到两组间OS有差异(HR 0.86, CI 0.59–1.27)。未能证明BRCA1表达水平可作为个体化化疗方案选择的标志物。其他验证ERCC1、RRM1和TS能否作为筛选指标的临床试验正在进行中。


4免疫治疗


黑色素瘤相关抗原A3(Melanoma- associated antigen, MAGE-A3)在30-40%的NSCLC中表达而在正常组织不表达(睾丸和胎盘组织除外)。针对该抗原开发的MAGE-A3疫苗在II期临床试验中并没有观察到DFS获益。


免疫检验点PD-1抑制剂Nivolumab用于在EGFR和ALK野生型的NSCLC患者标准辅助治疗的后续治疗,相关临床试验ALCHEMIST正在进行中。


参考文献:Pakkala S, Ramalingam SS. CurrOpinOncol. 2016;28(2):150-158.


Copyright © 贝达药业股份有限公司 All Rights Reserved.浙ICP备11052940号-1 互联网药品信息服务资格证书的编号:(浙)-非经营性-2018-0019 Power by 80com