盐酸埃克替尼片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：盐酸埃克替尼片
商品名称：凯美纳®
英文名称：Icotinib Hydrochloride Tablets
汉语拼音：Yansuan Aiketini Pian
【成份】
本品主要成份为盐酸埃克替尼。
化学名称：4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4 盐酸盐。
化学结构式：
分子式：C22H21N3O4·HCl
分子量：427.88
【性状】
本品为棕红色薄膜衣片，去除包衣后显类白色。
【适应症】
本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。（见【临床试验】）
本品单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。
不推荐本品用于EGFR野生型非小细胞肺癌患者。
【规格】125mg/片。
【用法用量】
本品的推荐剂量为每次125mg（1片），每天三次。口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收（见【临床试验】）。
剂量调整：当患者出现不能耐受的皮疹、腹泻等不良反应时，可暂停（1-2周）用药直至症状缓解或消失；随后恢复每次125mg（1片），每天三次的剂量；对转氨酶轻度升高（ALT[丙氨酸氨基转移酶]及AST[天门冬氨酸氨基转移酶]低于100 IU/L）患者可继续服药但应密切监测；对转氨酶升高比较明显(ALT及AST在100 IU/L以上)的患者，可暂停给药并密切监测转氨酶，当转氨酶恢复（ALT及AST均低于100 IU/L，或正常）后可恢复给药（见【不良反应】）。
对在不同年龄和性别等患者血药浓度资料分析结果显示患者的血药浓度不受年龄和性别等因素的影响，故不推荐根据年龄和性别调整剂量。
特殊人群：目前尚无针对儿童或孕妇的临床研究结果。针对老年患者及肝、肾功能不全患者的临床研究正在进行中。
【不良反应】
埃克替尼的安全性评估主要基于支持注册的III期临床试验（ICOGEN）以及上市后IV期临床试验收集的安全性信息。总体上，埃克替尼耐受性良好。
III期临床试验
ICOGEN研究是在既往接受过一个或两个化疗后失败的局部晚期（IIIB或IV期）或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的随机、双盲、对照、多中心研究。399例受试者按1：1随机接受了盐酸埃克替尼片125mg每天三次或吉非替尼250mg每天一次给药。最常报告的不良反应为皮疹（40.0%）、腹泻（18.5%）和转氨酶升高（8.0%），绝大多数为I-II级，一般见于服药后1-3周内，通常是可逆性的，无需特殊处理，可自行消失。表1列出了在ICOGEN试验中报道的常见不良反应及其严重程度。
表1 ICOGEN研究不良反应（≥5.0%）
另外一项单臂、多中心、Ⅲ期扩展研究（BD-IC-IV01），其研究人群、给药方案等均与ICOGEN研究中埃克替尼组相同。共127例患者进入安全性分析集，总体不良反应发生率为48.8%，最常见的不良反应为皮疹（26.0%）、转氨酶升高（14.2%）和腹泻（11.8%），与ICOGEN研究结果一致。
上市后IV期临床试验
该试验为多中心、单臂、开放性IV期临床观察研究，以安全性观察为主要目的。2011年8月正式启动，截至2013年10月28日，共收集6673例可评价患者的安全性信息。总体不良反应发生率为31.0%，非常常见的不良反应为皮疹，发生率为17.0%，常见不良反应为腹泻，发生率为8.3%；均以轻度为主；III度不良反应发生率为0.5%，未见IV度不良反应，共有19例患者因不能耐受毒副反应停药。
表2 IV期研究不良反应（≥5.0%）
上市后IV期研究中共收集到219例EGFR突变患者一线使用埃克替尼治疗的安全性数据，不良反应发生率为46.6%，最常见的不良反应为皮疹（25.6%），腹泻（9.1%），转氨酶升高（3.2%）。不良反应以轻中度为主，III度及以上不良反应少见。与总体人群相似。
所有临床研究
以下是所有临床研究中在接受埃克替尼 125mg 单药治疗的患者中观察到的不良反应。
根据以下的术语对不良反应的发生率进行分级：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100,＜1/10）；少见（≥1/1,000, ＜1/100）；罕见（≥1/10,000, ＜1/1000）；非常罕见（＜1/10,000），包括个例报告。
这些研究中非常常见的不良反应见表1，其他频率的不良反应分类总结如下。
消化系统异常
常见不良反应：包括食欲不振、呕吐和腹痛；
少见不良反应：便秘、口腔黏膜炎、大便干燥、黑便、口干、口腔红肿、呕血、胃溃疡和胃胀。
罕见不良反应：溃疡性口炎。
肾功能异常
少见不良反应：尿蛋白升高、蛋白尿、肌酐升高、尿白细胞升高、尿常规异常、尿素氮升高、排尿疼痛、肾功能损害。
肝功能异常
少见不良反应：胆红素升高和谷氨酰转肽酶（GGT）升高。
呼吸道、胸部异常
少见不良反应：咳嗽、鼻腔干燥、鼻衄、呼吸困难、咯血、上呼吸道感染、鼻内黄痂、肺部感染、咳痰、流涕、声音嘶哑、胸部不适、胸腔积液、间质性肺病（ILD）。
皮肤和皮下组织异常
少见不良反应：甲沟炎、皮肤瘙痒、皮肤干燥、脱皮、手足综合症、指甲改变、皮肤皲裂、脱发、皮肤反应、痤疮、面部危险三角区感染、皮肤水泡、四肢皲裂和色素沉着。
眼疾
罕见不良反应：眼痛和干眼病。
血液系统异常
少见不良反应：白细胞下降、中性粒细胞减少、血红蛋白下降、血小板降低、红细胞下降、贫血、舌部淤血。
罕见不良反应：白细胞增多。
神经系统
罕见不良反应：失神和嗜睡。
实验室检查异常
少见不良反应：低钠血症和血糖升高。
其他
少见不良反应：疼痛、乏力（I-III级）、发热、头晕、胸闷、过敏、四肢麻木、头痛、味觉改变、下肢水肿、心包积液、心悸、牙齿脱落、肢端肿胀、阳痿，低血压和指端麻木。
间质性肺炎（ILD）
ILD是EGFR-TKI类药物治疗中少见但严重的不良反应。在埃克替尼的I期临床研究中出现2例疑似ILD患者，其中1例进行了进一步病理检查后，排除了ILD并确认为疾病进展，与研究药物无关；另一例因未获得病理检查结果，所以尚无法排除。Ⅲ期试验（ICOGEN）中在埃克替尼和吉非替尼组均未出现ILD的患者；单臂Ⅲ期研究中出现1例间质性肺炎，患者停药1月后死亡；上市后IV期研究中共报告3例间质性肺炎（ILD），停药并予激素积极治疗后2例好转，1例患者停药5月后死亡。所有ILD患者既往均接受过至少4个周期化疗，经CT确诊，最短在给药后1周出现，最长在给药后4个月出现。
【禁忌】
已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。
【注意事项】
1、据文献报道，接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的东方人群间质性肺病发生率分别为2-3%和1-2%。在支持注册的ICOGEN临床研究中，两组均未观察到发生间质性肺病。在单臂Ⅲ期扩展研究和IV期研究中分别报告了1例和3例间质性肺炎（详见【不良反应】）。间质性肺病患者通常出现急性呼吸困难，伴有咳嗽、低热、呼吸道不适和动脉血氧不饱和等。该症状进展迅速，病情严重，并可致患者死亡。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。
经治医生治疗期间应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者出现新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽，应中断本品治疗，立即进行相关检查。当证实有间质性肺病时，应停止用药，并对患者进行相应的治疗。
文献报道，出现间质性肺病的高风险因素包括：吸烟、较差的体力状态（PS≥2）、在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50%、距非小细胞肺癌诊断时间较短（<6个月）、原有间质性肺炎、年龄较大(≥ 55岁)、伴有心脏疾病。存在上述高风险因素的患者治疗时应谨慎。
2、在临床试验和上市后使用中已观察到少数患者一过性肝转氨酶升高（见【不良反应】）。因此，建议定期检查肝功能，特别是在用药的前一个月内。肝转氨酶轻度升高的患者应慎用本品。中度或以上转氨酶升高的患者需暂停用药，监测转氨酶直至转氨酶升高缓解或消失可恢复用药（见【用法用量】）。
3、如出现以下情况，应即刻就医：新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽；严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食。
4、对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可出现乏力的症状，因此在驾驶或操纵机器时服药应谨慎。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
1、目前尚无本品用于妊娠期女性的临床资料。动物实验结果表明，在器官发生期给予可对母体产生毒性的高剂量埃克替尼，在大鼠中可观察到死胎率升高，部分胎鼠颈背部或眼周淤血。在大鼠中未观察到外观、内脏畸形及骨化率异常。
建议育龄女性在接受本品治疗期间避免妊娠。
2、哺乳期使用：目前尚无本品用于哺乳期女性的临床资料。尚不知埃克替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳中。
建议哺乳母亲在接受本品治疗期间停止母乳喂养。
【儿童用药】
目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。
【老年用药】
在I/II期研究中对25例接受125mg Tid剂量的药代动力学分析结果显示，年龄在65岁以上患者与65岁以下患者相比，两者间血药浓度无明显差异，连续多次给药后的血浆谷浓度分别为1115.8±413.2 ng/ml（>65岁）和917.0±286.3 ng/ml（<65岁），两者之间差异无显著性意义（P=0.38）。此外，血浆谷浓度在不同的性别间也无显著性差异（P=0.56），男性1191.9±588.4 ng/ml，女性936.7 ±132.2 ng/ml。
Ⅲ期ICOGEN研究中19.0%的受试者年龄超过65岁。与65岁以下受试者相比，65岁以上患者的平均用药时间（月）略高于65岁以下组（5.0个月 vs 4.0个月），皮疹（28.9% vs 43.2%）、腹泻（15.8% vs 22.8%）和转氨酶升高（0.0% vs 6.2%）的发生率略低于后者，而疗效接近（ORR：28.9% vs 27.2%；DCR：78.9% vs 74.1%）。但均无统计学差异，具体结果见表3。
表3 ICOGEN研究中65岁以上与65岁以下的受试者用药剂量及疗效比较
*：统计学检验均无显著性意义。
#：患者平均用药时间，由于每位患者每天的用药量一定，均为3片，基本等同患者的用药剂量。
【药物相互作用】
目前埃克替尼尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶明显诱导作用。
因此，在与下列药物合用时应注意潜在的药物相互作用：CYP2C19诱导剂（如氨鲁米特）和CYP3A4诱导剂（如奈夫西林、奈韦拉平、苯巴比妥和利福霉素类）；CYP2C9底物（如华法林）和CYP3A4底物（如苯二氮类、钙通道阻断剂、那格列奈、麦角碱衍生物等）。
【药物过量】
现在尚无盐酸埃克替尼过量服用的报道，也没有针对服用过量埃克替尼的特异治疗方法。在I期临床试验中，患者服用剂量最高可达625mg，每日三次，不良反应（主要是皮疹和腹泻）的发生率和严重程度随剂量增加而增加。对于服用药物过量引起的不良反应应给予对症治疗，特别是严重腹泻应及时给予治疗。
【临床试验】
III期临床试验（ICOGEN）
一项在中国27家临床研究机构中进行的随机、双盲双模拟、平行对照（1∶1）、多中心III期临床试验（ICOGEN），评价了埃克替尼和吉非替尼单药治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期（IIIB或IV期）或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。受试者按1∶1随机分配接受埃克替尼125mg每天三次或吉非替尼250mg 每天一次口服给药，直至出现疾病进展或出现不能耐受的毒性。主要疗效指标为无进展生存期（PFS），次要疗效指标包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展时间（TTP）以及生活质量（HRQoL）。
受试者的人口学资料和疾病特征比较分析情况见表4。
表4 ICOGEN试验两组间受试者的人口学资料和疾病特征比较
* 统计学检验均无显著性意义。
在所有符合入排标准、随机化入组、并至少使用过一次试验用药的受试者（FAS集）中进行了疗效分析。在主要疗效指标PFS方面，埃克替尼/吉非替尼的风险比（HR）值为0.835（0.667-1.046），其95%CI的上限为1.046低于研究设定的非劣效性界值1.14，证实埃克替尼不劣于吉非替尼。两组其他疗效评价指标均无统计学差异。详见表5及和图1所示。
表5 埃克替尼和吉非替尼组疗效比较（FAS集）
* 统计学检验均无显著性意义。
#截至2011年12月数据统计。
图1 埃克替尼与吉非替尼组PFS的生存分析曲线图（Kaplan-Meier）
ICOGEN研究中采用DxS的Scorpions ARMS法对134例受试者样本进行了EGFR基因突变检测，其中埃克替尼组68例，吉非替尼组66例，埃克替尼组检测结果阳性患者29例， 27例达到终点事件，中位PFS为7.8月（234天）；野生型的39例患者中，37例达到终点事件，中位PFS为2.3月（70天），突变型显著高于野生型（P=0.0053）。
OS数据分析显示，EGFR突变型29例患者中，20例达到终点事件，中位OS为20.9月（627天）；野生型39例患者中，36例达到终点事件，中位OS为7.8月（233天），突变型高于野生型（P=0.0028）。
埃克替尼组EGFR基因突变型的患者中，18例最佳疗效达到PR，客观反应率（ORR）为62.1%（18/29）；而在39例野生型的患者中，最佳疗效为PR的患者2例，客观反应率（ORR）为5.1%（2/39），突变型显著高于野生型（P<.0001）。突变型和野生型的疗效比较详见表6。
表6 埃克替尼组野生型和突变型的疗效比较
COX比例风险模型分析结果显示，是否吸烟、PS评分、病理类型以及疾病分期4个因素均对PFS有显著性影响：吸烟/非吸烟风险比为1.317（1.043-1.662, P=0.021），PS评分2分/PS评分0-1分风险比为1.657（1.102, 2.49，P=0.015），腺癌/非腺癌风险比为0.601（0.455, 0.794，P=0.0003），IV期/IIIB期风险比为1.45（1.062, 1.98, P=0.019）。提示非吸烟、组织学类型为腺癌、体力状况较好的IIIB期患者更可能从本品的治疗中获益。
单臂III期扩展研究
一项多中心、单臂、前瞻性的III 期临床试验中，除不设对照组外，其余采用与ICOGEN研究的研究方案类似设计，在15家研究中心入组患者接受埃克替尼125mg，每天三次治疗，扩大样本量观察其对既往接受过一个或两个化疗方案（其中至少一个化疗方案含铂类）的局部晚期或转移的NSCLC患者疗效和安全性。主要疗效指标同ICOGEN研究。
研究共入组128例受试者，124例患者可评价，中位无进展生存期（PFS）为5.0个月，中位疾病进展时间（TTP）5.4个月，客观缓解率（ORR）为25.8%，疾病控制率（DCR）为67.7%，总生存（OS）时间数据尚在收集中。各疗效评价指标均与ICOGEN研究结果一致或更优，亚组分析结果显示盐酸埃克替尼在特定人群（腺癌、女性及非吸烟患者）中获益更明显。
IV期研究
上市后开展一项多中心、单臂、开放性IV期临床研究，旨在扩大样本观察患者用药后的安全性，包括不良反应/事件、生命体征及实验室检查。次要研究指标为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
该研究共收集了7338例患者的信息，其中6673例（90.9%）患者获得疗效和安全性评价信息，其基线特征情况见表7。
表7 上市后IV期研究患者基线情况
在6673例可评价疗效的患者中，ORR为32.5%（2167/6673），DCR为81.9%（5462/6673），总体疗效结果略高于ICOGEN研究。
在814例EGFR基因突变患者中，ORR为51.8%（422/814），DCR为92.9%（756/814），在255例野生型患者中，ORR为20.4%（52/255），DCR为76.1%（194/255），突变型患者疗效明显优于野生型患者。
NSCLC一线治疗
在上市后IV期研究中有219例EGFR突变的既往未接受过治疗的局部晚期或转移（IIIB或IV期）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受埃克替尼125mg每天三次口服给药，直至出现疾病进展或出现不能耐受的毒性。受试者的人口学资料和疾病特征见表8。
表8 接受盐酸埃克替尼一线治疗的受试者人口学资料和疾病特征
219例中有133例受试者获得肿瘤缓解（CR/PR），75例患者病情稳定（SD），ORR为60.7%（133/219），DCR为95.0%（208/219），较其他人群的疗效更优，见表9。
表9 接受盐酸埃克替尼各线治疗的受试者疗效对比
* 其他包括接受盐酸埃克替尼辅助治疗、新辅助治疗以及维持治疗的患者。因病例数有限，结论需谨慎解释。
【药理毒理】
药理作用
埃克替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。埃克替尼抑制EGFR酪氨酸激酶活性的半数有效浓度（IC50）为5nM，在所测试的88种激酶中，500nM浓度的埃克替尼只对EGFR野生型及其突变型有明显的抑制作用，对其它激酶均没有抑制作用，提示埃克替尼是一个高选择性的EGFR激酶抑制剂。体外研究和动物实验表明埃克替尼可抑制多种人肿瘤细胞株的增殖。
毒理研究
临床前研究资料表明，埃克替尼安全性良好，仅在犬连续多次给药270天时，在60mg/kg给药剂量组见转氨酶偏高等可逆性毒性反应。
在基因突变分析（细菌和体外哺乳动物细胞）、体外哺乳动物细胞和体内小鼠微核试验中，埃克替尼未显示基因毒性作用。埃克替尼对雄性小鼠生殖功能及生殖系统无明显影响，对Wistar大鼠无致畸胎作用。埃克替尼对孕鼠生殖功能及胚胎生长发育有抑制作用。在高剂量（300mg/kg）时，可使活胎率和胎重显著下降，部分胎鼠颈背部或眼周淤血，但未见外观、内脏畸形及骨化率异常。
目前尚未开展致癌性研究。
【药代动力学】
本品分别在22例健康受试者和71例晚期NSCLC患者中进行了不同剂量单次和多次给药的药代动力学研究；口服后吸收迅速，分布广泛。平均血浆半衰期为约6小时，健康志愿者和癌症患者没有明显区别。埃克替尼口服7-11天后达到稳态，没有明显的蓄积。
吸收
药代动力学结果显示，晚期NSCLC患者受试者单次口服125 mg剂量后埃克替尼吸收迅速，达峰时间在0.5-4 hr，平均Cmax分别为1400±547.52ng/mL，平均AUC0-last为3.4±1.21 hržmg/L，
受试者每日3次每次口服125 mg，连续7-11日即可达到稳态。达稳态以后，受试者单次服用125 mg后的达峰时间分别在1.5hr（0-4hr）；平均Cmax为1860±721.84 ng/mL；平均AUC0-last别为5.89±2.21 hržmg/L。
在健康受试者中高热卡食物可显著增加其吸收，Cmax增加59%，AUC增加79%。但在晚期NSCLC患者中没有比较食物对吸收的影响。
分布
受试者单次口服150 mg（空腹服药）后，平均CL/F为13.3±4.78 L/hr；平均Vz/F为 115±63.26 L。125 mg剂量组肾累积排泄量Ae24h为0.234±0.1 mg。125 mg剂量组埃克替尼经尿排泄百分比为0.187%。
达到稳态后，受试者单次服用125 mg后，肾累积排泄Ae8h为0.544±0.31 mg，埃克替尼经尿排泄百分比为0.436%；
空腹和餐后服用埃克替尼的平均分布容积分别为355L和113L，提示其在组织内分布广泛。
代谢
体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶明显诱导作用。（见【药物相互作用】）。
埃克替尼在人体的主要代谢器官为肝脏，共有6个主要代谢途径，并存在29种代谢产物，其中19种I相代谢产物，10种II相代谢产物。埃克替尼在I相代谢时就发生了多步骤氧化反应。I相代谢反应为4-羟基喹啉环的侧链开环与开环后氧化反应、苯乙炔环15位羟基化和14位乙炔氧化，II相代谢反应为葡萄糖醛酸与硫酸结合反应。
单次给药时五种主要代谢产物Cmax总和为原药的19%-29%，其半衰期在5-16.5小时之间。多次连续给药后，五种主要代谢产物在7天左右达到稳态，其Cmax和AUC总和为原药的18%，谷浓度总和相当于原药的29%。
消除
空腹和餐后服用埃克替尼总的血浆清除率分别为46L/hr和22L/hr。主要通过粪便与尿液排泄（79.5%），其中粪便排泄占74.7%。排出形式以代谢产物为主（81.4%，），原型药物占18.6%。
尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行药代动力学研究。
【贮藏】遮光、密封保存。
【包装】铝塑铝包装。每板21片，每盒装1板。
【有效期】36个月。
【执行标准】YBH02142011
【批准文号】国药准字H20110061
【生产企业】 企业名称：贝达药业股份有限公司
生产地址：浙江省杭州市余杭经济开发区红丰路589号
邮政编码：311100
电话号码：0571-86130357
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